Université de Hiroshima

nouvelle recherche ddu 28/04/2010
vendredi 30 avril 2010
par  André Boucq
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Nature. 2010 Le 28 avril.

Mutations d’optineurin dans la sclérose de latérale amyotrophique. Maruyama H, Morino H, It ? H, Izumi Y, H Kato, Y Watanabe, Kinoshita Y, Kamada M, Nodera H, Suzuki H, Komure O, Matsuura S, Kobatake K, Morimoto N, Abe K, Suzuki N, Aoki M, Kawata A, Hirai T, T Kato, Ogasawara K, Hirano A, Takumi T, Kusaka H, Hagiwara K, le Kaji R, Kawakami h.

Département d’épidémiologie, Institut de recherche sur les rayonnements biologie et de médecine, Université de Hiroshima, Hiroshima 734-8553, Japon.

Résumé Sclérose de latérale amyotrophique (ALS) a son apparition au moyen âge et est un trouble progressif caractérisé par la dégénérescence des neurones à moteur de la principale cortex moteur, le tronc cérébral et la moelle épinière. La plupart des cas de ALS sont sporadiques, mais environ 10 % sont familiales. Les gènes connus pour provoquer des ALS familial classique (FALS) sont Superoxyde dismutase 1 (SOD1), angiogenin codage ANG, TARDP codage transactive réponse (TAR) ADN-liaison protéines TDP-43 (réf. 4) et fusion de Kaposi/traduit en liposarcoma (USF, également connu sous le nom de TLS). Toutefois, ces défauts génétiques se produisent dans seulement environ 20-30 % des cas de FALS, et la plupart des gènes provoquant FALS sont inconnus. Ici nous montrer qu’il existe des mutations dans le gène codage optineurin (OPTN), précédemment signalé à être un gène causal de glaucome open-angle primaire (POAG), chez les patients avec ALS. Nous avons trouvé trois types de mutation du OPTN : une suppression homozygote exon 5, une mutation de bêtises Q398X homozygote et une mutation de missense E478G hétérozygote dans son domaine d’ubiquitin-liaison. L’analyse de transfection de cellules a montré que l’absurde et les mutations missense de OPTN aboli l’inhibition de l’activation du facteur nucléaire kappa B (NF-kappaB), et la mutation E478G a révélé une distribution cytoplasmiques différente de celle du type sauvage ou une mutation POAG. Une affaire avec la mutation de E478G a montré inclusions cytoplasmiques OPTN-immunoréactives. En outre, inclusions TDP-43 ou SOD1-positif de sporadiques et SOD1 cas de ALS étaient également sensiblement immunolabelled par anticorps anti-OPTN. Nos conclusions suggèrent fortement que OPTN est impliqué dans la pathogenèse de ALS. Ils indiquent également que les inhibiteurs de NF-kappaB pourraient servir à traiter ALS et que les souris transgéniques portant diverses mutations de OPTN sera pertinents dans le développement de nouveaux médicaments pour ce trouble. PMID : 20428114 [PubMed - fourni par l’éditeur]

Texte original : Nature. 2010 Apr 28. [Epub ahead of print]

Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. Maruyama H, Morino H, Ito H, Izumi Y, Kato H, Watanabe Y, Kinoshita Y, Kamada M, Nodera H, Suzuki H, Komure O, Matsuura S, Kobatake K, Morimoto N, Abe K, Suzuki N, Aoki M, Kawata A, Hirai T, Kato T, Ogasawara K, Hirano A, Takumi T, Kusaka H, Hagiwara K, Kaji R, Kawakami H.

Department of Epidemiology, Research Institute for Radiation Biology and Medicine, Hiroshima University, Hiroshima 734-8553, Japan.

Abstract Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) has its onset in middle age and is a progressive disorder characterized by degeneration of motor neurons of the primary motor cortex, brainstem and spinal cord. Most cases of ALS are sporadic, but about 10% are familial. Genes known to cause classic familial ALS (FALS) are superoxide dismutase 1 (SOD1), ANG encoding angiogenin, TARDP encoding transactive response (TAR) DNA-binding protein TDP-43 (ref. 4) and fused in sarcoma/translated in liposarcoma (FUS, also known as TLS). However, these genetic defects occur in only about 20-30% of cases of FALS, and most genes causing FALS are unknown. Here we show that there are mutations in the gene encoding optineurin (OPTN), earlier reported to be a causative gene of primary open-angle glaucoma (POAG), in patients with ALS. We found three types of mutation of OPTN : a homozygous deletion of exon 5, a homozygous Q398X nonsense mutation and a heterozygous E478G missense mutation within its ubiquitin-binding domain. Analysis of cell transfection showed that the nonsense and missense mutations of OPTN abolished the inhibition of activation of nuclear factor kappa B (NF-kappaB), and the E478G mutation revealed a cytoplasmic distribution different from that of the wild type or a POAG mutation. A case with the E478G mutation showed OPTN-immunoreactive cytoplasmic inclusions. Furthermore, TDP-43- or SOD1-positive inclusions of sporadic and SOD1 cases of ALS were also noticeably immunolabelled by anti-OPTN antibodies. Our findings strongly suggest that OPTN is involved in the pathogenesis of ALS. They also indicate that NF-kappaB inhibitors could be used to treat ALS and that transgenic mice bearing various mutations of OPTN will be relevant in developing new drugs for this disorder.

PMID : 20428114 [PubMed - as supplied by publisher]


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